MicronView制药工业洁净气体检测解决方案

气体经加压或降低温度，可以使气体分子间的距离大大缩小而被压入钢瓶中，这种气体称为压缩气体。工业用气体按其化学性质的不同，可分为两大类：易燃气体，具有易燃烧性和化学爆炸危险性，一定的毒性。如氢气、乙炔等。不燃气体，性质稳定，不燃烧，如空气、氧气，氮气，二氧化碳和氩气。

1. 压缩气体的分类和用途

在制药工业的生产过程中，除了要向洁净室输送净化的空气外，还需根据药品的特性和工艺要求用到高纯度的压缩气体，如空气，氮气和二氧化碳等。

其中，压缩空气的应用最为广泛，如菌苗类大罐发酵工艺、疫苗类半成品配制、原液及配液混合稀释罐使用、物料的转移和吹扫、工艺系统灭菌后的保压，以及气动式元件的控制等。压缩空气是经过空气压缩机做机械功使空气本身体积缩小、压力提高后，经过净化过滤处理后得到的，作为制药领域中不可或缺的最常用的工作介质，压缩空气有着很好的可储存性，高效且使用便捷。它除了作为设备的驱动动力源，也越来越多的作为工艺源气，直接与物料和药品接触，成为直接影响药品效用质量的重要因素。因此，为保证药品质量制药用压缩空气必须经过严格的净化或无菌处理。    

2. 制药用压缩气体的质量标准

GMP中没有对工艺气体的质量标准进行定义，中国药典、欧盟药典、美国药典中有关于压缩空气、氮气、氧气、二氧化碳等气体的一些指标规定，但是这些是针对于医用气体，对于制药过程中工艺气体不是很适用，但是可供用户在确定工艺气体的质量标准时参考。

■ 工艺气体的质量标准是由用户根据其具体用途和使用环境而决定的，当气体被用作辅料、工艺助剂或是药品制备过程中的一部分时，用户应评估其对产品的潜在影响。比如对于氮气、氧气等气体，一般需要控制纯度（见下表：医用气体纯度），纯度的计算方法有两种：1). 使用特定的分析仪器直接测量；2). 测量主要杂质的含量，从100%中扣除。

医用气体纯度 （摘自《医用气体工程技术规范》）

■ 制药工业中所用压缩空气的品质则主要是通过控制其含水量、含油量、含固体微粒量和含生物粒子量及部分有害的化学异味物质来保证的。其中，固体微粒和生物粒子，不但会对气源系统造成危害，还会污染药品，使药品本身染菌、变质，一旦误用，进入人体，会直接影响生命健康，对患者造成严重后果。所以，除了药品生产必须按照药品生产质量管理规范组织生产，规范还要求了对进入到洁净区的所有原料进行净化处理，制药用压缩空气需按规范要求进行控制和管理，这样才能保证药品质量安全。

■ 1991年国际标准化组织（ISO）首次提出了关于压缩空气品质的国际标准ISO 8573，更新后的2001版中，第一部分把压缩空气中的污染物分为了固体杂质、水和油三种。第二到第九部分规定了一系列污染物的测试方法，其中第四部分：固体颗粒含量的试验方法和第七部分：活微生物杂质含量的试验方法分别对压缩空气中的固体微粒和生物粒子检测给出了一定的方法标准和要求（见下图）。国内采用的GB/T 13277《一般用压缩空气质量等级》沿用了此ISO标准，但明确了医用压缩空气不包括在本标准之内。

	主要内容
ISO 8573-1	污染物及纯度分级
ISO 8573-2	油分含量的试验方法
ISO 8573-3	湿度测量的试验方法
ISO 8573-4	颗粒物含量
ISO 8573-5	油蒸汽及有机溶剂含量的测定
ISO 8573-6	气体污染物含量的测定
ISO 8573-7	活微生物杂质含量的试验方法
ISO 8573-8	采用质量浓度法测定固体颗粒物含量的试验方法
ISO 8573-9	液态水含量的试验方法

摘自 《国际ISO 8573 压缩空气章节说明》

■ 虽然目前还没有专门针对制药用压缩空气的国际和国家法规质量标准，但GMP对药品各生产工艺过程的洁净度都作了明确的规定。依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第八章第四十二条规定，进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。参考国家食品药品监督管理局组织编写的《药品生产验证指南》（2003版）（见表2）中对于采用终端除菌过滤的压缩空气提出的技术要求，结合企业实际需求和检测方法，在企业洁净压缩空气质量标准中规定了其微生物数应当小于等于1 CFU/m3（见表3）：

摘自《药品生产验证指南》（2003版）

■ 国外相关的药品生产管理法规中，FDA Guidance for Industry – Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – cGMP (行业指导方针—无菌工艺生产的无菌药品— 现行的良好生产规范) 第四章 厂房和建筑中要求所使用的压缩空气应当有适合的纯度（如无油），它过滤后的微生物和粒子水平应当等于或者优于气体被引入的环境。（见下表4）：

表4 FDA Guidance for Industry – Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing

– Current Good Manufacturing Practice

■ 同样地，对于在临床治疗实践中需要直接注入人体血液系统和特定器官组织，如口服制剂、眼用制剂、注射剂及无菌原料药等所应用的压缩空气，对于无菌的要求更加严格。为确保患者的用药安全，这类剂型所用的洁净压缩空气其基本原则应是质量指标需高于GMP要求的洁净室洁净度级别。

综上所述，制药用压缩空气质量指标可以遵循洁净区使用的压缩空气不能污染洁净区洁净度；直接接触物料和药品的压缩空气不得影响物料和药品的质量及稳定性的总原则。也就是说应用于洁净区的压缩空气的质量指标应不低于该洁净区的洁净度级别要求。如2010年版GMP规定，无菌药品洁净室洁净度级别最高为A级，其洁净区所用的压缩空气洁净等级也应为A级。非无菌药品的生产环境，GMP明确规定参照无菌药品的D级标准。无菌药品洁净区所用压缩空气至少要达到C级标准。对于微生物数，无菌药品按无菌检查法检查，标准为1 CFU/m3; 非无菌产品按微生物计数法检查，标准为小于10 CFU/m3。（见表7）：

摘自《无菌制剂生产企业关键控制点指导》

3. 制药用压缩空气的固体微粒和生物粒子检测

与洁净室空气不同，生产实践中压缩空气常常没有足够的监控，因此也就有了交叉污染的潜在风险。为保证压缩空气质量满足GMP生产要求，药厂除了要对压缩空气系统在设计、安装和运行上完成合规确认，在对系统生产出的压缩空气质量方面也要进行洁净等级的验证，这其中就包含了压缩空气中含油量的检测、含水量的检测、固体颗粒和微生物的检测。并且只有在油分和水分检测合格的情况下，才可以进行固体颗粒和微生物的检测。

■ 在固体颗粒检测方面，ISO在2019年更新的8573-4：2019《压缩空气 - 污染物测量 - 第4部分：颗粒含量》中明确要求对压缩空气进行颗粒浓度检测应选择正确的测试仪器，所用光学气溶胶光度仪或光学粒子计数器应具有有效的校准证书。仪器的校准应按照ISO标准对照执行。对于使用粒子计数器或气溶胶光谱仪进行压缩气体颗粒大小和浓度测试时，增加在前端使用压缩空气扩散器，将空气膨胀到近大气压再采样的要求，并需密切关注压缩空气在扩散器中的扩散过程，评估对颗粒因撞击或碎裂导致的影响。扩散器需进行单独的验证，以避免引起测量的误差。标准还对取样方法包括全流量取样法和部分流量取样法做了详尽的描述以确保取样在等动力条件下稳定进行。

■ 在压缩气体的微生物检测中，为了识别可能存在于压缩气体中且不同于其他固定颗粒的具有活性、能够形成菌群的有机微生物（如：酵母菌、细菌、内毒素），传统的方法有平板取样法、无菌滤膜取样法、液体培养基取样法和真空抽滤富集法等。平板取样法容易受外界空气的影响，使得检测结果偏离实际；无菌滤膜气体取样法在取样过程中，会有一部分气体从排气口排出，气体中的微生物没有完全地被截留在滤膜上，捕获效果无法保证或评估，影响了检测的准确性。液体培养基取样法无法对微生物进行定量计数。真空抽滤富集法虽然集合了以上几个方法的优点，但是取样前需要准备多种实验耗材，取样过程中需要保持固定的气体流速，操作流程相对较复杂，耗材质量直接影响检测结果。

◌ 高压气体扩散器（HPD）

采用符合ISO 8573-4标准的MicronView高压气体扩散器（HPD）可有效的将压缩气体解压为常压气体，并输送至后端装置，如尘埃粒子计数器、浮游菌采样器及其他主动型气体采样装置，进行取样检测。MicronView高压气体扩散器采用316L全不锈钢的外壳和内部气体管路材质，耐受洁净室常用消毒剂；仅重0.89公斤，体积小，安装方便，运行安静。附带可拆卸式高效排气过滤器，在采样过程中，可过滤由溢流口排出的剩余气体，保护洁净区免受污染。

MicronView高压气体扩散器（HPD）连接尘埃粒子计数器时，仅需更换不同管径的进气口接头即可满足28.3L/min，50L/min，100L/min三种不同流量的检测，同时适应1.5-8 bar压力范围内的压缩气体检测，经济高效，适用性广泛，安全可靠。（见下图）

MicronView高压气体扩散器（HPD）

随着制药生产技术装备的不断升级，为满足不同制药企业生产效率的要求，研究一种能快速高效的检测压缩气体中微生物的测试系统显得极为重要。作为洁净环境和压缩气体检测综合解决方案的专业供应商，MicronView公司之后又陆续推出了一系列具有专利技术且符合国际FCC和EN标准的压缩气体检测相关设备。

◌ 经济型电子高压扩散器（EHPD-ECO）

经济型电子高压扩散器（EHPD-ECO）完全符合GMP管理规范要求，可与尘埃粒子计数器、浮游菌采样器及其他主动型采样装置联用，在后端采样装置启动时，实时地将清洁干燥的待检压缩气体解压成类常压状气体，输送至后端采样装置，使后端的采样稳定进行，无需外接流量计。采样装置停止时，电子高压扩散器自动关闭气体输送端口。适用于非易燃易爆区域内压缩空气、氮气、二氧化碳、氩气、氧气及其他惰性气体的检测。

MicronView电子高压扩散器主机采用阳极氧化铝材质，防尘防水、易清洁、耐腐蚀，进气端口采用快插接头设计，可接受进口压力范围1-7bar，气路连接方便快捷，出气端口配置不同规格接头，可以满足大于2LPM气体采样装置的使用需求。功能界面简洁实用，易于操作人员掌握使用规律，节省采样时间。仪器配置可充锂电池组，可连续工作6小时以上。相比机械式减压阀，MicronView的电子高压扩散器兼容性更强，后端可以与不同品牌和流量的采样设备连接，无需手动调节或校准，真正实现压缩气体的全自动取样（见下图）。

MicronView经济型电子高压气体扩散器（EHPD-ECO）

◌ 双模高压气体扩散器（DHPD）

双模高压气体扩散器（DHPD）除了具备高压气体扩散器的功能，还可以实现等压力状态微生物采集的功能。在解压前采样模式下（见下图：模式1），该仪器采用采样头与主机分离的结构，高压采样头进气口连接高压气源，主机出气口连接消音器。通过内置压力和流量传感器、比例流量阀，实时监测高压采样头中的气体动态压力，在确保采样流速和采样量的同时，使得微生物所处压力环境与压缩气体相同，杜绝微生物因压力骤降而破损的可能，保证微生物活性。内置质量流量计可以监测单位时间里流经流量计的气体体积，采样前只需选择不同气体种类，气体采样量。采样完成后，关闭高压气源，通过内置压力传感器和电磁阀缓慢解压采样头中的高压气体。

解压前采样全部过程中无需监测压力及采样时间，与传统的先解压再采样模式相比，不仅同样实现了全自动采样的方便快捷和安全可靠，还提高了收集效率，节省了采样时间，得到了更具有代表性的数据，适合用于关键的，生物负载低的无菌生产环节。解压前采样模式在制药工业、食品饮料、卫生防疫、医院等相关行业的广泛应用，充分验证了双模高压气体扩散器为生产监控流程带来的创新。

MicronView双模高压气体扩散器（DHPD）解压后采样模式（见下图：模式2）用于压缩气体中的固体颗粒监测。主机进气口直接连接高压气源，压缩气体经双模高压气体扩散器后被解压成类常压态气体，输出至后端粒子计数器进行采样和检测。高压气体扩散器内置的流量计精准提供所需气体量以保证尘埃粒子计数器为稳压采样，不会产生过高的正压或负压，导致设备流量报警，采样失败。

MicronView双模高压气体扩散器可适应1-8bar压力范围内的压缩空气检测，3.5寸LCD触摸屏和简洁明了的操作界面让客户的操作更为便捷；阳极氧化铝机身材质，可满足使用70-80%的酒精、异丙酮和去离子水的无尘布擦拭清洁，配套的高压采样头可以进行高温高压湿热灭菌、干热灭菌、酒精或其他常用消毒液消毒；仅重3.1公斤，既符合法规要求，又小巧方便携带，在目前同类产品中处于领先水平。

◌ 多压力浮游菌采样器（MPBAS）

除上述三款多功能用途的高压气体扩散器，MicronView还推出了一款可满足客户不同应用环境的微生物检测仪器：多压力浮游菌采样器（MPBAS）。该仪器不但可同时满足压缩气体的尘埃粒子和微生物检测，还可用于洁净环境中的空气浮游菌检测，四种应用模式，一机多用，操作便捷，是市面上独有的压缩气体检测设备。

多压力浮游菌采样器除了具备上述高压气体扩散器的功能前端连接高压采样头用于压缩气体解压前的浮游菌采样(见下图模式1)和后端连接尘埃粒子计数器用于压缩气体解压后的尘埃粒子采样（见下图模式2），还可以作为一款高性能的常规环境浮游菌采样器，通过内置泵抽吸环境中的空气，使空气穿过多孔采样盖撞击到琼脂表面，来捕获空气中的微生物（见下图模式3）。

模式1：解压前采样

 

模式2：解压后采样

     

 模式3：常规环境浮游菌采样

在普通环境采样模式下，多压力浮游菌采样器同样符合ISO 14698法规要求，可预设采样区域和采样方案，关联记忆常用采样方案提高工作效率；具备多级权限管理，管理员功能用于修改管理员账号的密码和增加、编辑、启用和禁用操作员账号，仅管理员有此项功能的操作权限；符合数据完整性21 CFR Part 11的要求，所有账户都需要使用密码才可以登录MV数据管理软件，不同等级账户可以设定权限，其所有的操作动作也会被记录，用于审计追踪，避免人为进行数据的删除，符合现行制药业的各种主流法规。

多压力浮游菌采样器除了应用于常规环境采样外，其内置动力强劲的泵还支持远端采样模式。通过搭配远端采样头，可最长支持8米的浮游菌采样要求，用于像是隔离器，生物安全柜等不方便直接放置采样设备的关键区域或狭小空间的浮游菌采样。

模式4：远程浮游菌采样

MicronView

综上所述，MicronView压缩气体检测设备系列通过光学和生物技术来实现快速，实时无菌的监测，不断为制药工业的生产环境及成品提供先进的监测设备和耗材。目前，国家政策利好，制药工业已进入快速发展阶段，与工业4.0的发展趋势大体相同，但由于药品的特殊性，质量重要性以及限时性，再考虑到药品质量要求特别严格，生产过程要求高，药品供应时间性强，品种多，更新快这些特点，我们容易发现，医药制造的智能化路线，跨行业的先进技术陆续应用于制药行业是制药4.0战略发展的基本原则。

未来已来，智能化赋能的制药装备价值潜力已经一目了然，MironView公司将继续摸索出清晰的行业发展趋势、市场用户新需求，立足于新起点，指定新规划、新方向，保持专注于创新的精神，朝着更上一层楼的目标前行。